Een vervloekte tienerjongen redt de mensheid, een ziel per keer. D.Gray-man speelt in een fictief negentiende-eeuws Engeland en is het verhaal van Allen Walker, een vijftienjarige jongen die de aarde afreist op zoek naar Innocence. Innocence, dat na de Grote Zondvloed naar onbekende delen van de wereld weggespoeld werd, is de mysterieuze substantie waarmee wapens gemaakt worden die de demonen genaamd akuma vernietigen. Allen belandt in een flashback naar het verleden van zijn norse collega Yu Kanda, waar een stoet verontrustende geheimen zich onthult, waaronder een dat eindelijk zou kunnen verklaren wat Yu drijft!